Rinitis alérgica en pediatría: recomendaciones para su diagnóstico y tratamiento / Allergic rhinitis in pediatrics: recommendations for diagnosis and treatment

La rinitis alérgica (RA) es una de las enfermedades crónicas más frecuentes de la infancia. Sin embargo, permanece subdiagnosticada y subtratada. Su prevalencia ha aumentado en los últimos años y varía del 2 % al 25 %. Los síntomas de la RA incluyen estornudos, prurito, rinorrea y congestión nasal. Un correcto diagnóstico y tratamiento de la RA y sus comorbilidades, tales como rinosinusitis con o sin poliposis nasal, conjuntivitis, otitis media, asma bronquial e infecciones del tracto respiratorio, son importantes para reducir el impacto negativo en la afectación de la calidad de vida del paciente y sus familiares, y los gastos sanitarios que ocasiona. La inmunoterapia alérgeno específica, en pacientes correctamente seleccionados, previene nuevas sensibilizaciones y reduce la hiperreactividad bronquial asociada a la RA. Considerando todos estos factores, el Comité Nacional de Alergia de la Sociedad Argentina de Pediatría propone recomendaciones basadas en la evidencia actual.

Allergic rhinitis (AR) is one of the most common chronic diseases in children. However, it remains underdiagnosed and undertreated. Its prevalence has increased in recent years and varies from 2 to 25 %. Symptoms include sneezing, itching, runny nose, and nasal congestion. A correct diagnosis and treatment of AR and its comorbidities such as rhinosinusitis with or without nasal polyposis, conjunctivitis, otitis media, bronchial asthma and respiratory tract infections, are important to reduce the negative impact on the quality of life of the patient and their relatives, and in medical costs. Specific allergen immunotherapy, in correctly selected patients, prevents new sensitizations and reduces bronchial hyperreactivity associated with AR. Taking into account all these reasons, the National Allergy Committee of the Sociedad Argentina de Pediatría proposes current evidence based recommendations

[Allergic rhinitis in pediatrics: recommendations for diagnosis and treatment]. / Rinitis alérgica en pediatría: recomendaciones para su diagnóstico y tratamiento.

Allergic rhinitis (AR) is one of the most common chronic diseases in children. However, it remains underdiagnosed and undertreated. Its prevalence has increased in recent years and varies from 2 to 25 %. Symptoms include sneezing, itching, runny nose, and nasal congestion. A correct diagnosis and treatment of AR and its comorbidities such as rhinosinusitis with or without nasal polyposis, conjunctivitis, otitis media, bronchial asthma and respiratory tract infections, are important to reduce the negative impact on the quality of life of the patient and their relatives, and in medical costs. Specific allergen immunotherapy, in correctly selected patients, prevents new sensitizations and reduces bronchial hyperreactivity associated with AR. Taking into account all these reasons, the National Allergy Committee of the Sociedad Argentina de Pediatría proposes current evidence based recommendations.

La rinitis alérgica (RA) es una de las enfermedades crónicas más frecuentes de la infancia. Sin embargo, permanece subdiagnosticada y subtratada. Su prevalencia ha aumentado en los últimos años y varía del 2 % al 25 %. Los síntomas de la RA incluyen estornudos, prurito, rinorrea y congestión nasal. Un correcto diagnóstico y tratamiento de la RA y sus comorbilidades, tales como rinosinusitis con o sin poliposis nasal, conjuntivitis, otitis media, asma bronquial e infecciones del tracto respiratorio, son importantes para reducir el impacto negativo en la afectación de la calidad de vida del paciente y sus familiares, y los gastos sanitarios que ocasiona. La inmunoterapia alérgeno específica, en pacientes correctamente seleccionados, previene nuevas sensibilizaciones y reduce la hiperreactividad bronquial asociada a la RA. Considerando todos estos factores, el Comité Nacional de Alergia de la Sociedad Argentina de Pediatría propone recomendaciones basadas en la evidencia actual.

Evaluación de la obstrucción nasal por métodos subjetivos y pico flujo inspiratorio nasal en niños y adolescentes con rinitis crónica / Assessment of nasal obstruction by subjective methods and peak nasal inspiratory flow in children and adolescents with chronic rhinitis

Introducción. La obstrucción nasal (ON) es el síntoma más molesto de la rinitis crónica (RC). Los estudios que correlacionaron métodos subjetivos y objetivos de ON realizados en niños y adultos produjeron resultados contradictorios. Objetivos. Analizar la correlación entre escalas subjetivas de ON con determinaciones de pico flujo inspiratorio nasal (PFIN) y comparar la valoración subjetiva de la ON y el PFIN en niños según su edad. Población y métodos. Participaron pacientes con RC. Se estimó la correlación entre la evaluación subjetiva de la ON mediante una escala visual análoga (ON-EVA, por su sigla en inglés) y la Escala de evaluación de los síntomas de obstrucción nasal (NOSE, por su sigla en inglés) y medición del flujo aéreo nasal pre- y posvasoconstrictor, mediante PFIN. Se analizaron las diferencias entre los grupos de 8 a 11 años y los de 12 a 15 años para la valoración subjetiva de la ON y PFIN. Resultados. Se incluyeron 79 pacientes entre 8 y 15 años. No se comprobó correlación entre ON-EVA y PFIN antes y después del vasoconstrictor (r = -0,19; p = 0,11 y r = -0,18; p = 0,15 respectivamente) ni entre NOSE y PFIN basal (r = -0,23; p = 0,07). Hubo diferencias en el PFIN entre niños de 8-11 años y 12 a 15 años (p = <0,0001), pero no se demostraron diferencias en la percepción subjetiva por ON-EVA (p = 0,7591). Conclusión. No se demostró correlación entre puntajes subjetivos de ON y PFIN en niños y adolescentes con RC. Los niños mayores perciben menos la ON que los de menor edad. Las escalas subjetivas de ON no reemplazan su medición con PFIN en pacientes con rinitis.

Introduction. Nasal obstruction (NO) is the most irritating symptom of chronic rhinitis (CR). The results of studies that correlated subjective and objective methods of NO in children and adults were contradictory. Objectives. To analyze the correlation between subjective NO scales and peak nasal inspiratory flow (PNIF) measurements and compare the subjective NO assessment and PNIF in children by age. Population and methods. Participants were patients with CR. The correlation between the subjective NO assessment using a visual analog scale (NO-VAS) and the Nasal Obstruction Symptom Evaluation (NOSE) and nasal airflow measurement pre- and post-vasoconstrictor administration using the PNIF was estimated. The differences in the subjective NO assessment and PNIF between children aged 8-11 years and 12-15 years were analyzed. Results. A total of 79 patients aged 8-15 years were included. No correlation was established between the NO-VAS and the PNIF before and after vasoconstrictor administration (r = -0.19; p = 0.11 and r = -0.18; p = 0.15 respectively) or between the NOSE and the baseline PNIF (r = -0.23; p = 0.07). Differences were observed in the PNIF between children aged 8-11 years and 12-15 years (p = < 0.0001), but there were no differences in the subjective perception assessed with the NO-VAS (p = 0.7591). Conclusion. No correlation was demonstrated between the subjective NO score and the PNIF in children and adolescents with CR. Older children have a lower perception of NO than younger ones. Subjective NO scales cannot replace the PNIF measurement in patients with rhinitis

Alergia e intolerancia a antiinflamatorios no esteroideos en pediatría / Allergy and intolerance to nonsteroidal anti-inflammatory drugs in children

Los antiinflamatorios no esteroideos son ampliamente recetados en niños. Constituyen la segunda causa de reacciones a medicamentos en pediatría después de los antibióticos betalactámicos; sin embargo, solo una parte de estas son reacciones de hipersensibilidad. La prevalencia de dichas reacciones a antiinflamatorios no esteroideos en niños es del 0,3 % y aumenta al 5 % en asmáticos.Los mecanismos fisiopatológicos involucrados (inhibición de la ciclooxigenasa, hipersensibilidad mediada por inmunoglobulina E, linfocitos T reactivos y/o afectación de la inmunidad innata) darán lugar a diferentes entidades clínicas con sintomatología dispar.La confusión con síntomas propios de procesos virales y la variabilidad clínica hacen del diagnóstico de certeza un verdadero desafío. Una historia clínica detallada, análisis de laboratorio, pruebas cutáneas y de provocación controlada permitirán definir estrategias para cada paciente en particular sin etiquetar como alérgico a un niño que no lo es ni exponer a riesgos innecesarios a quien está sensibilizado.

Nonsteroidal anti-inflammatory drugs are widely prescribed in children. They are the second cause of drug ́s reactions in pediatrics after beta-lactam antibiotics, however only a part of them are hypersensitivity reactions. The prevalence of these reactions to nonsteroidal anti-inflammatory drugs in children is 0.3 %, increasing to 5 % in asthmatics.The different physiopathological mechanisms involved (inhibition of cyclooxygenase, immunoglobulin E-mediated hypersensitivity, reactive T lymphocytes and/or disturbance of innate immunity) will cause different clinical entities with diverse symptoms.The confusion between the common symptoms of a viral infection and a hypersensitivity reaction, and the variability of the clinical presentations make diagnosis a real challenge.A detailed clinical history, laboratory, skin and controlled provocation tests will provide strategies for each patient, without labeling a child who is not an allergic one, or taking unnecessary risks with those who are sensitized.

Intervención ambiental en las enfermedades respiratorias / Environmental intervention in respiratory disease

En los últimos años hubo un aumento significativo en la prevalencia de las enfermedades alérgicas pese a los avances en la comprensión de la patogénesis, la divulgación de guías para su control y tratamiento y la aparición de nuevos fármacos. La raz ón para este aumento no está totalmente estable cida, pero se considera que múltiples factores ambientales podrían estar involucrados en ello. El aire inspirado contiene numerosos agentes nocivos además de alérgenos ambientales; el asma y la rinitis alérgica son las principales expresiones clínicas respiratorias inmediatas posteriores a su inhalación. En la antropósfera, el entorno de la superficie terrestre habitada por los humanos, se han alterado los equilibrios naturales por la emisión de múltiples sustancias y se ha producido un creciente cambio climático. Este fenómeno global influye en la calidad del aire y consecuentemente en el desarrollo de enfermedades respiratorias. Dado que la bibliografía sobre el tema del control ambiental es muy amplia, y en ocasiones difícil de interpretar para poder realizar indicaciones precisas, válidas y sencillas de cumplir por parte de los pacientes, cuatro sociedades científicas de la República Argentina, dedicadas a este tipo de enfermedades, elaboraron un documento con información de fácil acceso a todo profesional médico que trate asma y/o rinitis, que expone medidas prácticas para los enfermos y alerta a los distintos actores involucrados en la salud pública acerca de las necesidades insatisfechas en este tema tan complejo, a fin de poder elaborar una agenda para su posible resolución.

In recent years there has been a significant increase in the prevalence of allergic diseases despite advances in the understanding of the pathogenesis, the dissemination of guidelines for its management and the emergence of new drugs. The reasons for this increase are not fully established, but it is suggested that multiple environmental factors may be involved. Inhaled air contains numerous harmful agents in addition to environmental allergens. The main immediate respiratory clinical expression after inhaling this contaminated air is asthma and rhinitis. The activity of human beings has altered the outdoor environment by the emission of multiple pollutants and has produced an increasing climate change. It also has a notable impact on the development of respiratory pathology and the modification of air quality. The bibliography on the subject of environmental control is very broad and sometimes difficult to interpret. In order to be able to make precise, valid and simple indications for patients to accomplish with, four scientific societies of the Argentine Republic that deal with this type of diseases, have elaborated a document that contains information of easy access to all medical personal involved in the treatment of patients with asthma and / or rhinitis, that provides practical measures for the patients and the different public health systems about unmet needs in this complex issue.

Actualización en las recomendaciones del tratamiento del choque anafiláctico: novedades sobre el uso de adrenalina / Update on anaphylactic shock treatment recommendations: What's new in the use of epinephrine?

En 1998, la Sociedad Argentina de Pediatría publicó la recomendación del tratamiento del choque anafiláctico. Mientras en dicha recomendación se sugería el uso de adrenalina por vía subcutánea, actualmente se considera la vía intramuscular como la más adecuada. Aspectos farmacodinámicos determinan esta preferencia. Para el tratamiento extrahospitalario, el uso de autoinyectores de manera correcta puede colaborar en el control rápido y eficaz de la afección. El uso del resto de las medicaciones propuestas en la recomendación de 1998 se mantiene sin cambios.

In 1998, the Sociedad Argentina de Pediatría issued the recommendation of the treatment of anaphylactic shock. While this recommendation suggested the use of subcutaneous epinephrine, currently the intramuscular via is considered the most appropriate one. Pharmacological aspects determine this preference. For outpatient treatment, the correct use of autoinjectors can control anaphylaxis quickly and effectively. The use of other medications in the proposed 1998 recommendation remains unchanged.

Relación entre rinitis y asma: ¿esta todo dicho? / [The relationship between rhinitis and asthma: is that all?].

The link between upper and lower airways has been observed in the past, but only carefully investigated during the last years. Allergic rhinitis and asthma are often comorbid conditions. Its relationship is supported by epidemiological, anatomical and physiological, immunopathological, clinical and therapeutic studies, mostly related to allergic rhinitis. Rhinitis and asthma occur together at rates that greatly exceed what would be expected from the baseline prevalence of each disorder alone. Many researchers have considered rhinitis as a risk factor for developing asthma. Also, the severity of rhinitis has been directly correlated with the severity of asthma although less evidence supporting the reverse impact. Different clinical and experimental observations suggested the hypothesis of the unity of upper and lower respiratory tract. Evidence suggests that rhinitis and asthma are different facets of a broader systemic inflammatory process involving upper and lower airways. Treatment of rhinitis simultaneously produces a favorable effect on symptoms of asthma and concurrent improvement in lung function and bronchial hyperresponsiveness. In this article, we review the most relevant epidemiological, genetic and clinical evidence linking rhinitis and asthma, the possible mechanisms of the nose-lung interaction and the rational basis of a set treatment that support the hypothesis of "one airway, one disease "considering aspects not yet clarified on the subject.

Análisis de la curva flujo-volumen en niños y adolescentes con rinitis alérgica sin asma / Analysis of the fow-volume curve in children and adolescents with allergic rhinitis without asthma

Introducción. Existen evidencias epidemiológicas, funcionales y patológicas que vinculan las vías aéreas superior e inferior, reconocidas clínicamente como una vía aérea única. Los pacientes con rinitis alérgica sin asma podrían presentar anormalidades espirométricas subclínicas. Objetivos. Describir los resultados de las curvas fujo-volumen en un grupo de pacientes con rinitis alérgica sin asma y analizar las posibles asociaciones entre las variables antropométricas, clínicas y bioquímicas con los resultados anormales de las pruebas espirométricas. Población y métodos. Estudio observacional descriptivo, en el que se incluyeron niños y adolescentes de entre 6 y 18 años con síntomas de rinitis alérgica sin asma. Se estableció la edad, el sexo, el índice de masa corporal y la duración de la rinitis por la historia clínica. Se realizaron pruebas cutáneas con alérgenos, espirometría por curva fujo-volumen, determinación de eosinóflos en la sangre y la secreción nasal, e IgE sérica total. Resultados. Se estudiaron 84 pacientes; 21 (25%; IC 95% 15,1 a 34,8) presentaron alguna variable espirométrica alterada. El índice FEV1/FVC fue el más afectado (10/84; 12% IC 95% 4,3 a 19,4). El análisis de regresión logística múltiple determinó que la alteración espirométrica se asoció con el número de eosinóflos en la sangre (OR 1,00229; IC 95% 1,00022 a 1,00436; p= 0,03) y el índice de masa corporal (OR 1,31282; IC 95% 1,08611 a 1,58685; p= 0,0049). Conclusiones. Los resultados muestran la presencia de alteraciones espirométricas en un importante porcentaje de niños y adolescentes con rinitis alérgica sin asma. El recuento absoluto de eosinóflos en la sangre y el índice de masa corporal estarían asociados a la alteración subclínica de la función pulmonar.

Introduction. There is epidemiological, functional and pathologic evidence that relates upper and lower airways, clinically known as a single respiratory tract. Patients with allergic rhinitis without asthma may present subclinical abnormal spirometry parameters. Objectives. To describe the results of the fow-volume curve in a group of patients with allergic rhinitis without asthma and analyze the possible associations between anthropometric, clinical and biochemical outcome measures with abnormal spirometry results. Population and Methods. Observational, descriptive study including children and adolescents aged 6 to 18 years old with symptoms of allergic rhinitis without asthma. Age, gender, body mass index and duration of rhinitis were determined as per the subject's medical record. Allergen skin tests, fow-volume curve spirometry, determination of eosinophil count in blood and in nasal secretions, and total serum IgE were performed. Results. A total of 84 patients were studied; 21 (25%; 95% CI: 15.1-34.8) presented at least one altered spirometry outcome measure. The FEV1/FVC ratio was the most affected outcome measure (10/84; 12%; 95% CI: 4.3-19.4). The multiple logistic regression analysis determined that spirometry alterations were associated with the number of blood eosinophils (OR: 1.00229; 95% CI: 1.00022-1.00436; p= 0.03) and the body mass index (OR: 1.31282; 95% CI: 1.08611-1.58685; p= 0.0049). Conclusions. Our results showed spirometry alterations in a considerable percentage of children and adolescents with allergic rhinitis without asthma. The blood eosinophil count and the body mass index could be associated with a sub-clinical alteration of pulmonary function.

Diagnóstico y tratamiento de la tos crónica en pediatría / Diagnostic and treatment approach of chronic cough in childhood

La tos crónica es un síntoma de diversos procesos patológicos de origen respiratorio o extrarrespiratorio, con impacto negativo en la calidad de vida del niño y su familia. El pediatra debe guiar su acción en busca del diagnóstico etiológico. Una cuidadosa historia clínica es clave para el diagnóstico y una guía para solicitar los estudios complementarios necesarios para la detección de las causas definitivas. La exacta identificación etiológica de la tos crónica debe ser seguida de un tratamiento específico. El abordaje sintomático con antitusivos y mucolíticos es excepcionalmente necesario y debería reservarse para algunas situaciones de tos inespecífica sin causa aparente.

Chronic cough is a symptom of various respiratory and non-respiratory conditions with negative impact on quality of life of children and their families. The pediatricians should focus their efforts in search for etiological diagnosis. A careful medical history and physical examination are the mainstays of diagnosis and guidance to further studies that may contribute to detection of final causes. The etiological identification of chronic cough must be followed by specific treatment. The symptomatic approach with antitussives and mucolytic drugs is exceptionally necessary and should be considered for some situations of nonspecific cough without any specific disease association.

Asma de difícil control en niños y adolescentes: Estrategias diagnóstico-terapéuticas / Poorly controlled asthma: diagnosis and therapeutics in children and adolescents

El asma es una de las enfermedades crónicas más frecuentes en los niños. Si bien la mayoría de los niños con asma responden a bajas dosis de corticoides inhalados y/o antagonistas del receptor de leucotrienos, algunos de ellos permanecen sintomáticos independientemente de cualquier esfuerzo terapéutico, presentando una elevada morbilidad e inclusive mortalidad. Aunque la mayoría de los pacientes controlan los síntomas de forma adecuada, existe un grupo importante que presenta síntomas graves de la enfermedad difíciles de controlar (ADC). El objetivo de la presente revisión es discutir los aspectos clínicos, diagnósticos y terapéuticos del ACD en los menores de 18 años y su implicancia en la práctica clínica diaria.

Asthma is one of the most common chronic diseases in children. While most children with asthma respond to low doses of inhaled corticosteroids and /or leukotriene receptor antagonists, some of them remain symptomatic regardless of any therapeutic effort, showing a high morbidity and even mortality. While most of the patients control symptoms adequately, there is a large group with severe symptoms of the disease and difficult to control. The aim of this review is to discuss the clinical aspects, diagnosis and treatment of poorly controlled asthma in children and adolescents and its implications in daily clinical practice.

Claves para el manejo práctico de la tos crónica en pediatría / Keys for practical management of chronic cough in childhood

La tos es un mecanismo defensivo fisiológico que contribuye a liberar a la vía aérea de material extraño y generalmentees consecuencia de procesos breves y autolimitados. La tos crónica, definida, por su persistencia por más de 8 semanas,debe obligar al pediatra clínico a agudizar su ingenio en busca del diagnóstico etiológico.Una cuidadosa historia clínica y un examen físico detallado son los pilares fundamentales del diagnóstico; la indicaciónde estudios complementarios dependerá de los resultados de la valoración clínica inicial.La exacta identificación etiológica de la tos crónica debe ser seguida por un tratamiento específico. El abordaje sintomáticocon antitusivos y mucolíticos es excepcionalmente necesario, generalmente decepcionante y no exento de efectostóxicos. Es imperativo evitar la masiva prescripción de estos fármacos puesto que en la mayoría de los casos propende a laprolongación del síntoma con la consecuente alteración de la calidad de vida de los niños.

Cough is a physiological defense mechanism to help clear excessive secretions and foreign material from the airways andis usually short and therefore self-limiting process. Chronic cough, defined by its persistence for more than 8 weeks, is areal clinical challenge for pediatricians who should focus their efforts in search for etiological diagnosis.A careful medical history and physical examination are the mainstays of diagnosis; the indication of further studiesdepends on the results of initial clinical assessment.The exact etiological identification of chronic cough must be followed by specific treatment. The symptomatic approachwith over the counter medications such as antitussives and mucolytic drugs is exceptionally necessary and generally disappointingbecause they may have toxic effects. Is imperative to avoid the massive prescription of these drugs because in mostcases tends to prolongation of symptoms with a consequent impact on the quality of life of children.

Comparacion de la respuesta broncodilatadora segun FEV1 y FEF 25-75 por ciento en niños y adultos con asma / Comparison of brochodilatador response according VEF1 and FEF 25-75 por ciento in children and adults with asthma

ntecedente y Objetivos La respuesta broncodilatadora es ampliamente utilizada en la práctica clínica en pacientes con asma y otras enfermedades respiratorias obstructivas. Fue objetivo de este estudio evaluar la asociación entre las respuestas obtenidas según FEV1 > 12 por ciento y dos criterios de reversibilidad por FEF 25-75 por ciento de >25 y >45 por ciento entre valores pre y post-broncodilatadores. Material y Método Fueron incluidos 248 pacientes entre 6 y 55 años con asma estable a quien se valoró la repuesta broncodilatadora con salbutamol inhalado con MDI y aerocámara, según criterios FEV1 y FEF 25-75 se realizó mediante e, estadístico Chi-Cuadrado y se estimó el grado de asociación mediante el coeficiente Phi. Resultados La asociación entre repuesta broncodilatadora por FEV1 >y cada uno de los criterios de respuesta considerados para FEF 25-75 por ciento fue significativa (p <0.0001). Ni edad ni sexo tuvieron influencia en el análisis de las discrepancias ni en la posibilidad de respuestas broncodilatadora positiva por cualquiera de los parámetros considerados, Conclusión Demostramos que FEV1 y FEF 25-75 por ciento concuerdan en la mayoría de casos para valorar la respuesta broncodilatadora en niños y adultos con asma. La respuesta por FEF 25-75 por ciento puede variar según el umbral elegido. El limite de FEV1 en 12 por cienoto por su simplicidad, debiera ser el criterio principal para la valoración de la repuesta broncodilatadora en paciente con asma, sin soslayar la posibilidad que ambos parámetros pueden medir la broncoreversibilidad en sectores diferentes de la vía aérea.

Factores asociados con la presencia de hiperreactividad bronquial en rinitis alérgica de niños y adolescentes / Factors associated with presence the bronchial hyperresponsiveness in allergic rhinitis the children and adolescent

Objetivos: la hiperreactividad bronquial (HRB) inespecífica está presente en el asma bronquial así como en otras enfermedades respiratorias y no respiratorias. Fue nuestro objetivo investigar la prevalencia de HRB inespecífica a la metacolina y los factores asociados con su presencia en un grupo de niños y adolescentes con rinitis alérgica (RA). Material y métodos: se incluyeron 25 niños y adolescentes de ambos sexos, entre 7 y 19años de edad, con diagnóstico de rinitis alérgica, sin asma bronquial previo o actual. Los pacientes fueron clasificados en dos grupos: metacolina positivos (MTC +) y metacolina negativos (MTC Ä) según reactividad bronquial manifiesta a la prueba de broncoprovocación con metacolina (umbral diferencial PC20FEV1=16 mg/ml). Se estudiaron comparativamente los niveles hemáticos de IgE y eosinófilos, IgA secretoria, eosinófilos en secreción nasal, presencia de anormalidades en la radiografía de senos paranasales y, por interrogatorio, el tiempo de evolución de RA, condición de fumador pasivo y antecedentes hereditarios de asma bronquial. Resultados: la prevalencia de HRB a la metacolina fue del 56 por ciento: 14 de 25 pacientes tuvieron un PC-20FEV1ó16 mg/ml...